第一任指挥使在历史上没有明文记载，不过有锦衣卫指挥使名分的第一人是毛骧，毛骧制造了胡惟庸死后的牵连大案，最后自己也被朱元璋为了平息众怒而杀头。
第二任是蒋瓛，历史上蓝玉谋反的罪证就是他秘密禀告朱元璋的，蓝玉案之后也被朱元璋赐死。此后到建文时代都没有常设。
第三任是明成祖时的纪纲，永乐十三年（1415年），他将《永乐大典》总裁官解缙置于雪地冻死。永乐十四年（1416年）因为支持汉王夺嫡被杀。
明英宗时，锦衣卫指挥使是刘勉和徐恭，《明史》记载他们“皆谨饬”。王振上位后，提拔亲信马顺作了锦衣卫指挥使，明英宗被俘后，作为王党“余孽”被活生生的打死在朝堂上
明景泰时，卢忠当了指挥使，指挥了一把景泰朝的“金刀案”，扑朔迷离之后，卢忠甚至装疯，一把刀引发的血案被内阁和司礼监联手压了下去。“夺门之变”后的指挥使是逯杲，公然索贿，胡乱按罪，被准备谋反的曹吉祥的侄子曹钦发现了无间身份后砍了，为事业献身。接任的是门达，也不是好人。明宪宗继位后流放广西。不过天顺朝最出名的指挥使是皇帝的大恩人袁彬，全大明锦衣卫的头头脑脑们摘出来，所有人听过的好话加起来估计也没有给他一个人的多。一朝天子一朝臣，每个皇帝上台锦衣卫都得大清洗一遍，只有他服侍了两代皇帝还都是正牌卫使。去世时官爵为光禄大夫、上柱国、左军都督，为帝国超一品的大员，连母亲和妻子都是一品诰命。另一位在同期做过锦衣卫指挥使的是蒙古人哈铭，他和袁彬是唯二与英宗在“土木之变”后共患难的。还留下一本回忆录《正统临戎录》。
宪宗朝的第一位指挥使是万贵妃的弟弟万通。后继者朱骥持狱公正，风评不错。
弘治朝的牟斌也是个厚道人。
正德朝时，锦衣卫指挥使石文义与张采攀附刘谨，刘瑾倒台后也被处死。接任指挥使的是钱宁，钱宁从小被太监义父“嬖之”。做御前侍卫时更是跟武宗同睡一张床，后来被武宗皇帝亲近江彬扳倒。江彬继任锦衣卫指挥使和武宗皇帝也是“出入豹房，同卧起”，且同时兼管东厂。武宗死后，江彬也被杀。
嘉靖朝锦衣卫指挥使更迭很快，朱宸、骆安、王佐、陈寅都是嘉靖在安陆兴王府的旧部。之后就是陆炳，他是嘉靖奶娘的儿子，而且还于火灾中救过嘉靖的命，居官并无过甚之恶迹，并且对士大夫折节有礼，不曾陷害一人，为朝士所称。明代唯一的以三公兼三孤，中年暴毙。
嘉靖三十九年接任的是朱希忠，他是“靖难”功臣朱能的后人，袭封成国公。
万历朝张居正时代的指挥使是刘守有，他是名臣子弟，出身好。后期是骆思恭，到天启四年，在“移宫案”中出了大力，可惜被魏忠贤陷害。接任指挥使的是田尔耕。
崇祯皇帝继位后完结。接任的是骆思恭的儿子骆养性。之后是吴孟明，缓于害人而急于得贿。
锦衣卫大印
