【药品名称】
通用名称：盐酸吡格列酮片
商品名称：艾可拓
英文名称：Pioglitazone Hydrochloride Tablets
汉语拼音：Yansuan Bigelietong Pian
【成份】盐酸吡格列酮。
【性状】本品为带有刻痕的白色至淡黄色片。
【适应症】2型糖尿病
本品仅用于接受下列疗法而未得到充分效果，推断为有胰岛素抵抗性的患者。
1.1)仅使用饮食疗法和/或运动疗法
2)使用饮食疗法和/或运动疗法加磺酰脲类药物
3)使用饮食疗法和/或运动疗法加α-葡萄糖苷酶抑制剂
4)使用饮食疗法和/或运动疗法加双胍类药物
2.使用饮食疗法和/或运动疗法加胰岛素制剂
[有关适应症的注意事项]
本品只用于已明确诊断为糖尿病的患者。必须留意除糖尿病之外还有葡萄糖耐量异常·尿糖阳性等有糖尿病样症状(肾性糖尿、老年性糖耐量异常、甲状腺机能异常等)的疾病。
【规格】15mg（按吡格列酮计）
【用法用量】
1.适用于所有患者的推荐用法
口服，一日一次。无充血性心力衰竭的患者起始推荐剂量为一日一次15mg或30mg。充血性心力衰竭患者（NYHA分级为I级和II级）的起始推荐剂量为一日一次15mg。根据糖化血红蛋白（HbAlc）检测血糖的变化，患者一日服用剂量可从1次15mg逐步增加至最大剂量一次45mg。
2.与胰岛素分泌促进剂或胰岛素合并用药
如果本品和胰岛素分泌促进剂（例如磺酰脲类）合并用药时患者出现了低血糖症状，应当降低胰岛素分泌促进剂药物的剂量。如果本品和胰岛素合并用药时，患者出现了低血糖症状，胰岛素的药物剂量应当降低10%-25%，并且应当根据患者的个体血糖反应情况对胰岛素用量作进一步的调整。
[有关用法用量的注意事项]
1.有报道女性患者发生浮肿的几率较高，因而女性患者用药时，起始剂量为1日1次15mg，并应注意观察是否发生水肿。
2. 从1日1次30mg增量至45mg后，有报道患者发生水肿的几率较高，因而增量至45mg时，应注意观察是否发生水肿。
3.本品与胰岛素制剂合用时，有报道患者发生水肿的几率较高，因而从一日一次15mg开始服药为宜。剂量增加需谨慎，并仔细观察水肿情况以及心力衰竭的体征和症状。
4.通常老年患者生理机能减退，因而从1日1次15mg开始服药为宜。
【不良反应】根据日本进行的临床试验结果，在一日1次服用吡格列酮15mg、30mg或45mg的1368例患者中，有364例患者(26.6%)出现包括实验室检测值异常在内的不良反应。本品在女性患者以及与胰岛素合并用药时，发生水肿的几率较高[本品单用和与除胰岛素外的其他降糖药合并用药时发生水肿的比例：男性3.9%(26/665)，女性11.2%(72/643)，与胰岛素合并用药时发生水肿的比例：男性：13.6%(3/22)，女性28.9%(11/38)]。而且与没有糖尿病并发症的患者相比，伴有糖屎病并发症的患者发生水肿的几率较高[伴有视网膜病变、伴有糖屎病神经病变、伴有糖尿病肾脏病变的患者发生水肿的比例分别为：10.4%（44/422）、11.4%（39/342）、10.6%（30/282）]。此外，与胰岛素合并用药时低血糖的发生率有所增加[本品单用和与除胰岛素外的其他降糖药合并用药时及与胰岛素合并用药时发生水肿的比例分别为：0.7%(9/1308)，33.3%(20/60)]上市后实际服用的监测结果(截止2009年12月)显示，3421例患者中有556例患者(16.3%)出现不良反应(包括实验室检测值异常)。下述的本品不良反应出现在上述临床试验、上市后的监测结果或自发报告中。（其余详见说明书）
【禁忌】
(对下述患者禁用)
⑴ 心力衰竭或有心力衰竭病史的患者
[在动物研究中，伴随循环血浆容量的增加有可能出现代偿性变化而引起心脏重量增加。有临床病例报道出现心力衰竭或加重心力衰竭]
⑵ 严重酮症，糖尿病性昏迷或昏迷前，或1型糖尿病患者。
[必须用静脉输液及胰岛素迅速纠正高血糖。]
⑶ 严重肝功能障碍的患者
[本品主要在肝脏进行代谢，有可能引起蓄积。]
⑷ 严重肾功能障碍的患者
⑸ 严重的感染症，手术前后，或严重创伤的患者
[有必要注射胰岛素以控制血糖，因而不适合给予本品。]
⑹ 对本品成分有过敏史的患者
⑺ 孕妇或有可能妊娠的妇女
(参照【孕妇及哺乳期妇女用药】项)。
【注意事项】详见说明书。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
(1)不用于孕妇或有可能妊娠的妇女。[有关妊娠期用药的安全性尚未确立。在大鼠的器官形成期进行给药试验，≥40mg/kg组观察到胚·胎仔死亡率出现高值，新生鼠生存率出现低值；在家兔的器官形成期进行给药试验，160mg/kg组观察到有母体兔的死亡或流产各1例，胚·胎仔死亡率出现高值。]
(2)哺乳期妇女避免用药，不得不用药时，应停止哺乳。[有报道，在大鼠的乳汁中有药物出现。]
【儿童用药】对儿童用药的安全性尚未确立(没有临床经验)。
【老年用药】老年人通常生理机能减退，应小心给药，例如从1日1次15mg开始用药，严密观察病程中是否发生不良反应。
与年轻受试者相比，健康老年受试者吡格列酮血药浓度峰值无显著差异，但AUC值大约增加了21%。与年轻受试者相比（约7小时）。这些变化并未达到被认定为有临床相关性的程度。
【药物相互作用】表14合并用药的注意事项（本品与下列药物合并使用时应慎重）（详见说明书）
【药物过量】目前尚缺乏人体药物过量的资料。一旦发生药物过量，应根据患者的临床表现给予相应的支持治疗。
【临床试验】详见说明书。
【药理毒理】
本品作用于胰岛素受体的胰岛素结合位点的细胞内靶部位以后，减少胰岛素抵抗性，抑制肝脏的糖生成，提高外周组织的糖利用从而降低血糖。其被认为是通过使涉及产生胰岛素抵抗性的主要因素的细胞内胰岛素信息传递机制正常化而产生作用。
1．对糖代谢的改善作用
⑴通过对只采用饮食疗法和/或运动疗法的2型糖尿病患者1日1次服用吡格列酮30mg12周，进行双盲对照试验，确认空腹血糖和HbAlc下降，及1，5脱水葡萄糖醇(1，5-AG)升高。
⑵使用饮食疗法和/或运动疗法加磺酰脲类药物的2型糖尿病患者，合并服用本品1日1次30mg连续12周，进行双盲对照试验，确认空腹血糖和HbAlc下降，及1，5脱水葡萄糖醇(1，5-AG)升高，血中胰岛素降低。
⑶使用饮食疗法和/或运动疗法加伏格列波糖的2型糖尿病患者，合并服用本品1日1次30mg连续16周，进行双盲对照试验，确认空腹血糖和HbAlc下降。
⑷对有胰岛素抵抗性肥胖型2型糖尿病模型动物(KKAy小鼠、Wistar肥胖大鼠)，吡格列酮使高血糖和高胰岛素血症减轻。另外，吡格列酮对胰岛素缺乏的1型糖尿病大鼠(链脲霉素糖尿病大鼠)的高血糖及健康大鼠(Sprague-Dawley 大鼠)的正常血糖无作用。
2．对耐糖量的改善作用
对既有胰岛素抵抗作用又显示耐糖量异常的Wistar 肥胖大鼠及Zucker肥胖大鼠，给予吡格列酮10～12天，禁食20小时后，经口服葡萄糖确认，可抑制血糖升高以及减低胰岛素的过分分泌。
3.对胰岛素抵抗性的改善作用
⑴ 对仅采用饮食疗法和/或运动疗法或饮食疗法和/或运动疗法加磺酰脲类药物的2型糖尿病患者，给予1日1次吡格列酮30mg的临床药理试验(葡萄糖钳夹法)，确认外周组织及肝脏摄入葡萄糖比率上升。
⑵ 对既有胰岛素抵抗作用又具肥胖性糖尿病的Wistar肥胖大鼠及Zucker肥胖大鼠，给予吡格列酮14天，20小时禁食后给予胰岛素，确认给予胰岛素后具有增强降血糖的作用。
⑶ 对肥胖型糖尿病KKAy小鼠的横隔膜部位的糖原部分及附睾周围脂肪组织的总脂肪部分使用胰岛素刺激，吡格列酮增加葡萄糖的摄取。
⑷ 对肥胖型糖尿病的Wistar肥胖大鼠抑制肝脏糖的生成，提高外周组织的糖利用。
4．作用机理
⑴ 增加胰岛素在外周组织中的效应
增加胰岛素对Wistar肥胖大鼠的后肢比目鱼肌的作用(糖原合成及糖酵解促进作用)(体外实验)。还有在Wistar肥胖大鼠的附睾周围脂肪组织中的游离脂肪细胞中，增加胰岛素的作用(促进葡萄糖氧化及总脂质合成作用)(体外实验)。
⑵ 增强胰岛素在肝脏的效应
促进Wistar肥胖大鼠肝内葡萄糖激酶的活性，降低6-磷酸葡萄糖酶的活性，抑制糖的生成(体内实验)。
⑶增强胰岛素受体的效应
使Wistar肥胖大鼠的骨骼肌中已降低的胰岛素受体及胰岛素受体基质的磷酸化恢复正常，促进磷脂酰肌醇-3-激酶的活性(体内实验)。
⑷ 对TNF-α产生的抑制效应
抑制Wistar肥胖大鼠的骨骼肌中TNF-α的产生，同时降低高血糖(体内实验)。
【药代动力学】
1．血药浓度
健康成年男子口服本品时，在血液中检测出原形药及其代谢产物Ⅰ-Ⅵ(M-I～M-Ⅵ)，其中M-Ⅱ～M-Ⅳ为活性代谢物。
健康成年男子(8名)，空腹单剂量一次口服吡格列酮 30mg时，原形药及活性代谢物的血药浓度如下表所示。（详见说明书）
健康成年男子(8例)空腹时或饭后单剂量一次服用吡格列酮 30mg，除了原形药的Tmax延长之外，原形药的药代动力学参数无明显差异，因此，认为进食对药物代谢影响很小。用Wistar肥胖大鼠实验观察降血糖作用，其结果显示M-Ⅱ～M-Ⅳ的活性低于原形药。
2．尿中排泄
健康成年男子(14例)空腹单剂量一次服用吡格列酮 30mg，尿中主要排泄物为M-Ⅳ～M-Ⅵ，服药后48h累积尿中排泄率约为30%。
3．多次服用后的血药浓度
健康成年男子(6例)，一天一次服用吡格列酮 30mg，共服用9天(第二天停药)，在6～7天时，原形药与全部活性代谢物(原形药+M-Ⅱ～M-Ⅳ)的血药浓度大致达到稳定状态，故认为重复给药无药物蓄积。
4．与磺酰脲类药物合并用药时的血药浓度
正使用磺酰脲类药物(格列苯脲、格列齐特)的2型糖尿病患者，合并服用吡格列酮 30mg，1日1次连服7天，原形药及全部活性代谢物(原形药+M-Ⅱ～M-Ⅳ)的血药浓度与仅使用饮食疗法的2型糖尿病患者的结果相似。另外，未观察到对磺酰脲类药的药-时曲线变化和蛋白结合率的影响。
5．与α-葡萄糖苷酶抑制剂合并用药时的血药浓度
正使用伏格列波糖的2型糖尿病患者，合并服用吡格列酮 30mg，1日1次，原形药及全部活性代谢物(原形药+M-Ⅱ～M-Ⅳ)的血药浓度与仅使用饮食疗法或合并使用磺酰脲类药物的2型糖尿病患者的结果相似。
6.与双胍类药物合并用药时的血药浓度
正在多次使用二甲双胍的健康成年男性（14名受试者），合并服用吡格列酮 30mg1日1次，原形药及全部活性代谢物（原形药+M-II~M-IV）的血药浓度与单用吡格列酮的健康成年男性（14名受试者）的结果相似。
7.特殊人群
肾功能不全的患者用药
与肾功能正常的受试者相比，中度肾脏损伤（肌酐清除率为30-50ml/分）和重度肾脏损伤（肌酐清除率<30ml/分）患者的吡格列酮、M-III和M-IV血清清除半衰期未发生改变。因此，出现肾脏损伤的患者并不需要调整剂量。
肝功能不全的患者用药
与正常受试者相比，肝功能受损（CTP分级B/C级）的受试者的血清吡格列酮和总吡格列酮（吡格列酮、M-III和M-IV）平均峰值浓度降低至45%，但平均AUC值没有发生改变。因此，对于伴有出现肝脏损伤的患者并不需要调整剂量。
上市后报告有服用本品后出现肝功能衰竭的病例，且临床试验中已经剔除掉血清ALT值>2.5倍（参考上限值）的受试者，所以，肝病患者请慎用。
8. 其他
对吡格列酮的代谢，有多种细胞色素P450 同功酶 1A1、1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4参与。吡格列酮对人细胞色素P450同功酶1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4 表达微粒体的代谢活性影响很小(体外实验)。
【贮藏】常温（10-30℃）保存。
【包装】铝塑泡罩包装，7片×1板。
【有效期】36个月
【批准文号】国药准字J20140082
【生产企业】天津武田药品有限公司
