【药品名称】
通用名称：替比夫定片
商品名称：素比伏
英文名称：Telbivudine Tablets
汉语拼音：Tibifuding Pian
【成份】活性成分: 替比夫定。
【性状】本品为薄膜包衣片，除去包衣后显白色至微黄色。
【适应症】替比夫定用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶(ALT或AST)持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成人患者。
本适应症基于核苷类似物初治的、HBeAg阳性和HBeAg阴性的、肝功能代偿的，慢性乙型肝炎成年患者的病毒学、血清学、生化学和组织学应答结果。未在合并HIV、HCV或HDV感染的乙型肝炎患者中评估过替比夫定的作用。未在肝移植患者或失代偿肝病患者中评估过替比夫定的作用。对核苷类似物逆转录酶抑制剂耐药的慢性乙型肝炎患者，尚无应用替比夫定的设计良好的对照研究，但估计其可能与拉米夫定存在交叉耐药。
【规格】600mg
【用法用量】详见说明书。
【不良反应】详见说明书。
【禁忌】
对替比夫定或其任何辅料过敏者禁用。
本品不得与聚乙二醇干扰素α-2a合用，因为二者合用可增加周围神经病变风险。[见【注意事项】警告和【药物相互作用】]。
【注意事项】详见说明书。
【孕妇及哺乳期妇女用药】替比夫定可以亿泌到大鼠的乳汁中，但未对替比夫定对孕妇和HBV母婴传播的影响进行研究;目前尚不知道替比夫定是否会分泌到人的乳汁，所以哺乳期妇女使用本品应避免授乳。详见内包装说明书。
【儿童用药】替比夫定在16岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜于儿童和青少年。
【老年用药】替比夫定在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。考虑到老年人由于各种并发症造成的肾功能损伤，在使用本品时，应监测患者的肾功能并相应调整药物的剂量和用法。
【药物相互作用】替比夫定主要通过被动扩散消除，所以替比夫定与其他通过肾排泄消除的药物产生相互作用的可能性很低。但因为替比夫定主要通过肾排泄消除．所以同时服用可改变肾功能的药物可能影响替比夫定的血浆浓度。
在比人体浓度高12倍的体外试验情况下，替比夫定并没有抑制通过以下任何人肝微粒体细胞色素P450(CYP)同功酶介导的药物的代谢：
1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。基于以上结果和已知的替比夫定消除途径，替比夫定与其它通过CYP450代谢的药物产生相互作用的可能性很低。
拉米夫定、阿德福韦酯、环孢素、聚乙二醇干扰素α-2a或富马酸替诺福韦酯对替比夫定的药代动力学无影响。另外，替比夫定也不会影响拉米夫定、阿德福韦酯、环孢素或富马酸替诺福韦酯的药代动力学。由于聚乙二醇干扰紊α-2a的药物浓度存在很大的个体差异，因此不能针对替比夫定对聚乙二醇干扰素α-2a的药代动力学的影响作出确切结论。
一项探索性临床研究提示联合使用替比夫定每日600mg与每周一次皮下注射聚乙二醇干扰素α-2a180μg会增加周围神经病变的发生风险。
【药物过量】没有有意过量服用替比夫定的信息，但有一名受试者曾无意中过量服用，而没有出现症状。健康受试者接受替比夫定1800 mg/日为期4天的剂量，没有出现不良事件增多或意料之外的不良事件。替比夫定的最大耐受剂量尚未确定。如果服药过量，患者应该停止服用替比夫定，并针对中毒表现对患者进行监控，必要时给予适当的一般支持治疗。
如果服用过量，可以考虑进行血液透析。在单次服用替比夫定200mg后的2小时内，进行血液透析4小时可以清除约23%的替比夫定。
【临床试验】详见说明书。
【药理毒性】
药理作用:替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）聚合酶的活性。替比夫定可被细胞激酶磷酸化，转化为具有活性的三磷酸盐形式，三磷酸盐在细胞内的半衰期为14小时。替比夫定-5’-三磷酸盐通过与HBV DNA聚合酶（逆转录酶）的天然底物--胸腺嘧啶-5’-三磷酸盐竞争，抑制该酶活性。替比夫定-5‘-三磷酸盐掺入病毒DNA可导致DNA链合成终止，从而抑制HBV复制。替比夫定同时是HBV第一条链 (EC50 = 0.4-1.3 M)与第二条链 (EC50 = 0.12-0.24 M)合成的抑制剂，而且对第二条链的抑制作用更明显。替比夫定-5‘-三磷酸盐即使在浓度达到100 M时对人细胞DNA聚合酶 、 或也没有抑制作用。替比夫定在浓度达10 M时，在HepG2细胞中没有发现明显的线粒体毒性。
在表达HBV的人肝癌细胞系2.2.15和感染鸭乙型肝炎病毒(DHBV)的原代鸭肝细胞中，替比夫定抑制病毒合成的半数有效浓度(EC50)约为0.2 M。在细胞培养中替比夫定与阿德福韦的抗HBV活性有叠加作用，且不被xxx病病毒核苷类逆转录酶抑制剂地达诺新和司他夫定所拮抗。替比夫定对人免疫缺陷病毒(xxx)I型无活性(EC50 值 200 M)，而且不拮抗阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦或齐多夫定的抗xxx活性。
耐药性:在III期全球注册的007GLOBE研究中，每日接受替比夫定600mg治疗的初治患者中，第52周时分别有59%（252/430）的HBeAg阳性患者和89% （202/227）的HBeAg阴性患者的HBV DNA达到了检测不到的水平（<300 拷贝/mL）。
在第52周，分别有 145/430（34%）的HBeAg阳性和19/227（8%）的HBeAg阴性患者的HBV DNA≥1,000拷贝/mL。在有足量可扩增的HBV DNA和≥16周治疗的条件下，103名HBeAg阳性患者中有49名以及12名HBeAg阴性患者中有12名在基因型分析时发现了与病毒学失败有关的一个或多个位点的氨基酸置换（rtM204I、rtL80I/V、rtA181T、rtL180M、rtL229WN）。rtM204I突变是发生最频繁的突变，并且46名携带有此突变的患者中有34名与病毒学反弹（比最低值增加≥1 log10）有关。
交叉耐药:治疗HBV感染的核苷类似物间存在交叉耐药现象。在细胞学试验中，对拉米夫定耐药的rtM204I单一突变株或者rtLl80M/rtM204V双突变株对替比夫定的敏感性降低≥1,000倍。对于与拉米夫定耐药相关的rtM204V单一突变株而言，替比夫定保留有类似抗野生株表型的活性（减少1.2 倍）。尚没有临床试验评估替比夫定针对含有rtM204V突变的HBV株的有效性。在细胞培养中，含阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV株对替比夫定的敏感性降低 3~5倍。含阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV株对替比夫定仍然保持敏感。
毒理研究
遗传毒性:在体内和体外试验中，替比夫定未显示出遗传毒性。在Ames细菌回复突变试验中，使用鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌（经过或未经代谢活化），未见替比夫定有致突变性。替比夫定在哺乳动物细胞基因突变试验中未显示致染色体断裂，这些试验包括培养的人淋巴细胞和中国仓鼠卵巢细胞（经过或未经代谢活化）试验。而且，替比夫定在小鼠体内微核研究的结果也为阴性。
生殖毒性:生殖毒性研究中，雌雄大鼠的全身暴露剂量约为人治疗剂量的14倍时，未观察到有损害生育力的证据。
临床前研究中替比夫定无致畸性，且显示其对胚胎和胎仔发育无不良作用。对妊娠大鼠和家兔的研究显示替比夫定可以通过胎盘。对大鼠和家兔的发育毒理学研究表明，在剂量达每天1,000 mg/kg，暴露量分别高出人体治疗剂量（600mg/日）的6倍和37倍时，未观察到对胎仔有损害的证据。
致癌性:动物实验提示，替比夫定没有潜在的致癌性。在小鼠和大鼠经口给予替比夫定的长期致癌性研究中，暴露剂量最高达到人体治疗剂量（每天600mg）的14倍时，没有发现致癌性。
【药代动力学】
成人药代动力学:在健康受试者和慢性乙型肝炎患者中评价了替比夫定单剂量和多剂量的药代动力学（包括中国在内）。在两组人群中，替比夫定的药代动力学相似。
吸收和生物利用度:健康受试者（n= 12）每日口服一次替比夫定600mg，稳态血浆浓度在给药后1~4小时（中位数2小时）达到峰值（Cmax 的均数±标准差为3.69±1.25 μg/mL）. 药时曲线下面积（AUC）是26.1 ±7.2 μg﹒h/mL（均数±标准差），血浆谷浓度（Ctrough）大约是0.2 - 0.3 μg/mL。每日给药一次，大约5至7天后达到稳态，蓄积量约为1.5倍，这说明其有效蓄积半衰期大约为15小时。
食物对口服吸收的影响:当替比夫定600mg单一剂量与高脂（约55 g）、高热量（约950千卡）饮食同时给予患者服用时，替比夫定的吸收和暴露均不受影响。替比夫定在进食或空腹的条件下均可服用。
分布:替比夫定在体外与人血浆蛋白的结合率较低(3.3%)。口服后，估算的表观分布容积超出全身体液量，提示替比夫定广泛分布于全身各组织内。替比夫定在血浆和血细胞间分布均匀。
代谢:健康受试者服用14C标记的替比夫定后，检测不出代谢产物。替比夫定不是细胞色素P450 (CYP450) 酶系统的底物或抑制剂 (参见药物相互作用)。
消除:达到峰值后，替比夫定血药浓度以双指数方式下降，终末消除半衰期(T1/2)为40-49小时。替比夫定主要以原形通过尿液排泄。其肾清除率接近正常肾小球滤过率，提示主要排泄机制为被动扩散。单剂量口服600mg后，约42% 剂量在给药后的7天中通过尿排泄。由于肾排泄是替比夫定的主要消除途径，对于中到重度肾功能不全的患者及那些正在接受血液透析的患者，需要进行给药间隔调整 (参见用法用量)。
特殊人群
性别:替比夫定药代动力学无显著性别差异。
种族
替比夫定药代动力学无显著种族差异。从中国健康受试者的研究016获得的药代动力学参数与其他人群所获得的结果相似。
儿童与老年患者
未在儿童或老年患者中进行替比夫定药代动力学研究。
肾功能受损患者
在有不同程度的肾功能受损者（未患慢性乙型肝炎）中评价了单剂量药代动力学（以肌酐清除率作为评估标准）。根据表7的数据，推荐在肌酐清除率小于50 mL/min的患者中，需调整替比夫定的给药间隔 (参见用法用量)。
接受血透治疗的肾功能不全患者
血透（达4小时）可降低替比夫定的全身暴露约23%。按照肌酐清除率进行给药间隔调整，在常规血透期间无需额外调整剂量(参见用法用量)。应在血透后服用替比夫定。
肝功能受损患者
在有不同程度的肝功能受损者（未患慢性乙型肝炎）中评价了单次给药剂量600mg药代动力学。肝功能受损者与无肝功能受损者比较，替比夫定的药代动力学未发生改变。这些研究的结果提示，对于肝功能受损的患者无需调整剂量(参见用法用量)。
【贮藏】30℃以下贮藏。保存在原包装盒内。本品必须存放在儿童不可触及的地方。
【包装】PVC/铝塑泡罩包装，每板含有7片薄膜衣片。每盒装有7片。
【有效期】24个月
【批准文号】国药准字H20070028
【生产企业】北京诺华制药有限公司
