1553年，开始有葡萄牙人在澳门居住。1887年12月1日，葡萄牙与清朝政府签订《中葡会议草约》和《中葡和好通商条约》，正式通过外交文书的手续占领澳门。
虽然从1557年开始被葡萄牙人在明朝求得澳门的居住权，但明朝政府仍在此设有官府，由广东省直接管辖。
直至1887年葡萄牙政府与清朝政府签订了有效期为40年的《中葡和好通商条约》（至1928年期满失效）后，澳门成为葡萄牙殖民地。
1999年12月20日零时，在中葡两国元首见证下，第127任澳门总督韦奇立和第1任澳门特别行政区行政长官何厚铧于澳门新口岸交接仪式会场场内交接澳门政权。
翌日（12月21日）早上，澳门群众欢迎中国人民解放军驻澳部队进驻澳门；至此，中华人民共和国正式恢复对澳门行使主权。
葡萄牙人最初限定只能居住在澳门南方，1623年，葡萄牙政府委任马士加路也为首任澳门总督。澳门历史上以中西文化交流驰名于世，明末清初的西学东渐在地区上扮演一个重要的角色，曾在世界经济的运转中发挥重大作用。
澳门自被葡萄牙侵占以来，葡萄牙人在澳门一直拥有特权或特殊地位，这使普遍居民大小程度的不满；从1849年8月29日沈志亮刺杀总督亚马留伊始，直至1966年12月3日因文化大革命和氹仔学校事件而触发的“一二·三”事件，均显示了民间对于葡萄牙人在澳门的特权一直深感不满。
1974年4月25日，葡萄牙革命成功，实行非殖民地化政策，承认澳门是被葡萄牙非法侵占的，并首次提出把澳门交还中国。由于当时不具备适当的交接条件，时任总理的周恩来提出暂时维持澳门当时状况。
